本届美洲杯，梅西打进4球、助攻5次，两项数据都领跑本届杯赛所有球员，也成为了赛事的最佳射手、助攻王。事实上，阿根廷队总共打入12球，梅西一个人就制造了9球，占据全队进球数的75%，是球队夺冠的最大功臣。时隔28年再度赢得美洲杯冠军，阿根廷全队陷入了狂欢，梅西更是被全队高高抛起。
2021美洲杯阿根廷最终战胜东道主巴西队，时刻多年再次夺得美洲杯，这也是梅西带领阿根廷队第一次夺得洲际赛冠军奖杯。本届美洲杯阿根廷进球数为12个。
阿根廷这一次美洲杯与乌拉圭，巴拉圭，智利，玻利维亚等同分在A组，另外一组则由东道主巴西领衔。4场小组赛阿根廷进了7个球，丢2球，小组积分排第一进入淘汰赛。在准半决赛中，阿根廷以3比0轻松战胜厄瓜多尔，然后在半决赛与哥伦比亚在90分钟常规赛内打成1比1，经过加时点球大战，阿根廷依靠守门员马丁内利的神勇发挥淘汰对手，挺进本届美洲杯分决赛，对阵老冤家巴西队。决赛中迪马利亚一剑封喉，最终拿下冠军。
上场但是作为替补，因为之前受伤未愈。 首轮小组赛阿根廷2-1战胜卫冕冠军智利，成功为上届美洲杯决赛失利复仇。本场比赛只需要战胜巴拿马，阿根廷就可以提前一轮小组出线。考虑到巴拿马实力有限，阿根廷依然没有派出刚伤愈的梅西首发，而是沿用了上一轮小组赛的首发阵容，马蒂诺教练选择让梅西好好休养。
因为在2018年俄罗斯世界杯以后，阿根廷队在1/8决赛中输给了法国队后。阿圭罗便宣布退出了阿根廷国家队，以后将专注于俱乐部的比赛。
因此，在2021年的美洲杯中，阿根廷队便没有征阿圭罗因此也不可能用阿圭罗。
不过在这一届比赛中，梅西带领阿根廷队，最终时隔27年获得了冠军。
