2021年世预赛上意大利和西班牙并没有在一个小组，所以没有交战出现。但两个国家在欧国联半决赛中相遇，这场比赛是在北京时间10月7日凌晨2：45举行，这场比赛中，西班牙队完全掌控了形势，凭借着费兰•托雷斯的梅开二度以2：1轻松战胜了意大利队，闯入决赛。
是欧国联比赛
欧洲国家联赛（UEFA Nations League，简称“欧国联”），是一项由欧洲足球协会联盟主办，旗下各成员协会参加的国家级男子足球赛事。
该项赛事为跨年度举行，取代国家队间的友谊赛。此赛事每级别的胜出队伍将有机会参加欧洲杯的附加赛。同时，此赛事成绩也与世界杯参赛资格挂钩，每级别的胜出队伍，若未能在世预赛晋级世界杯或取得附加赛资格，则有机会获得两个世预赛附加赛名额。
在国际A级赛事的交锋历史上，意大利和西班牙总共交锋25次。西班牙在25场比赛中取得9胜9平7负的战绩稍稍占据上风，双方进球和失球数同为28个，可以说是势均力敌。意大利和西班牙在欧洲杯历史上交锋2次，首次碰面是1980年的意大利欧洲杯上，两队在小组赛交锋中碰面最终0-0互交白卷。1988年在联邦德国举办的欧洲杯上，意大利和西班牙再度在小组赛相遇。双方在法兰克福展开较量，下半时73分钟维亚利为意大利攻入致胜入球，最终蓝衣军团1-0小胜西班牙。
2021年欧洲杯第一场半决赛在英国伦敦温布利球场举行，是由西班牙队对决意大利队。
上半场比赛两队“互交白卷”，以0-0进入下半场争夺。下半场比赛，意大利队由基耶萨率先破门得分，比赛第80分钟替补出场的莫拉塔破门将比分扳平，1-1的比分保持到常规时间结束，两队进入加时赛争夺。
加时赛中西班牙队场面占优，但未能将机会转化为进球，双方最终进入点球大战。尽管西班牙门将西蒙率先扑出了意大利队洛卡特利的点球，但奥尔莫和莫拉塔先后罚丢点球，最终西班牙队在点球大战中2-4不敌意大利队，以总比分3-5告负，无缘欧洲杯决赛。
